Tislelizumab Doublet chứng minh hiệu quả sớm và an toàn trong ung thư buồng trứng biểu mô

Trong kiểm tra quy trình 1b, chữa trị bằng tislelizumab đoàn kết với sitravatinib giành được hoạt tính kháng u sớm và bằng chứng tính an toàn có khả năng kiểm soát điều hành được ở những người mắc bệnh các bệnh ung thư buồng trứng biểu mô kháng platin lại tái phát và chưa một lần bị bao tay PD-1 / PD-L1.

Trong kiểm tra công đoạn 1b (NCT03666143), chữa bệnh bằng tislelizumab (BGB-A317) liên kết với sitravatinib đạt được hoạt tính kháng u và bằng chứng được chừng độ bình an có thể kiểm soát và điều hành được ở những bệnh nhân bị bệnh ung thư nang trứng biểu mô kháng bạch kim lại tái phát và chưa từng bị PD-1 / PD- găng tay L1, theo tác dụng từ nhóm thuần tập E được giải thích trong tuần 1 của Hội nghị thường niên AACR ảo 2021.

Doublet kéo đến xác suất bình luận rõ ràng (ORR) là 26% (KTC 95%, 15,3% -40,3%), ung thư buồng trứng có nguy hiểm không bao gồm tất cả các bình luận một trong những phần (n = 14). Năm mươi mốt phần trăm người bệnh có bệnh định hình (n = 27), và 17% người mắc bệnh đang tiến triển (n = 9). thời điểm đáp ứng bình quân là 4,7 tháng (KTC 95%, 2,83 – không reviews được), và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 77% (KTC 95%, 63,8% -87,7%).

Theo đánh giá của điều tra viên, Thời gian sống thêm bình quân không tiến triển (PFS) là 4,1 tháng (KTC 95%, 4,0-22,8) khi quan sát và theo dõi trung bình 6,9 tháng, và Thời gian sống tăng lên bình quân toàn bộ (OS) là 12,9 tháng (KTC 95% , 6.2-17.0) khi quan sát và theo dõi trung bình 7,5 tháng.

“Tislelizumab liên kết với sitravatinib thường được tiêu thụ tốt và có khả năng tiêu thụ / bình yên rất có thể kiểm soát và điều hành được ở những người mắc bệnh bệnh ung thư buồng trứng lại tái phát độc lạ bạch kim kháng PD-1 / PD-L1,” tác giả chính của điều tra và nghiên cứu Jeffrey C. Goh, MBBS , FRACP, thuộc Trung tâm bệnh ung thư hình tượng ở Brisbane, Úc, cho biết thêm trong một bài miêu tả về data. “Các công dụng từ điều tra và nghiên cứu quy trình 1b này cỗ vũ tislelizumab đoàn kết với sitravatinib như một quyết định chọn lựa chữa trị tiềm năng cho người bệnh các bệnh ung thư nang trứng kháng bạch kim và cần nghiên cứu và điều tra thêm.”



chỉ tiêu hàng đầu của việc chăm sóc người bệnh ung thư buồng trứng là hóa chữa trị dựa vào bạch kim có hoặc có thể không có bevacizumab (Avastin). tuy vậy, bệnh tái phát liên tiếp và hầu như của cả người mắc bệnh sẽ trở thành mãn tính hoặc kháng thuốc với phương pháp điều trị dựa trên bạch kim, theo Goh.

Các phát hiện từ một số thử nghiệm quá trình 1/2 đầu đã chứng minh hiệu quả hạn chế của rất nhiều chất găng điểm đánh giá miễn kháng PD-1 / PD-L1 khi được dùng như một tác nhân riêng biệt ở các người bị bệnh ung thư nang trứng cũng được chữa trị trước. Goh cho biết ORR ước chừng ở các bệnh nhân này ngả nghiêng từ 10% đến 15%.

Tislelizumab, một kháng thể đơn dòng được nhân văn hóa, kháng PD-1, có phong cách thiết kế để cắt giảm sự gắn kết với thụ thể Fcγ trên đại thực bào nhằm vứt bỏ tiến trình thực bào phụ thuộc vào kháng thể, có khả năng đánh bại sự tấn công của tế bào miễn dịch các tế bào lympho bình thường.

Sitravatinib là một TKI tuyển lựa phổ đường uống được thiết kế để Khoanh vùng chính xác TAM và phân tách các kinase thụ thể gia đình trong VEGFR / KIT. Sự căng thẳng các thụ thể này làm giảm số lượng các cấu trúc tế bào bít tất tay có nguồn gốc từ dòng tủy và các cấu trúc tế bào T ổn định và tăng tỷ lệ đại thực bào phân cực M1 / M2; điều này rất có thể giải quyết và khắc phục môi trường vi mô khối u bức xúc miễn kháng và tăng cường dị ứng chống khối u.



khái niệm demo công đoạn 1b, các nhà dò la bỏ ra giả thuyết rằng sự liên hiệp của chất găng PD-1 và TKI với các bộ phận cân bằng miễn dịch và kháng u có thể dẫn theo bức tốc chuyển động kháng u.

demo đa cộng tuyến đã được thực hiện trong 1 số bổ nhiệm khối u đặc. Các nhóm A và B của kiểm tra đang bình chọn doublet ở những người bị bệnh bị ung thư phổi không các cấu trúc tế bào nhỏ (NSCLC) không khét tiếng đã biết thành lại tái phát / mãn tính hoặc chưa bao giờ bị găng PD-1 / PD-L1, khớp ứng. Nhóm C sẽ bao gồm tất cả những người bị bệnh bị các bệnh ung thư biểu mô các tế bào thận (RCC) tiếp tục tái phát / kháng lại sự stress PD-1 / PD-L1, trong khi nhóm D sẽ bao gồm tất cả những người bệnh Trung Quốc bị RCC di căn / tiến triển mà không được chữa bệnh toàn thân trước đó.

Ngoài ra, thuần tập F đang soát sổ sự đoàn kết ở những người mắc bệnh chữa bệnh NSCLC vảy di căn với chất áp lực PD-1 / PD-L1. Nhóm G sẽ bao gồm những bệnh nhân có u ác không thể cắt bỏ hoặc di căn bị lại tái phát / thuốc không có tác dụng với những nhân tố PD-1 / PD-L1; đoàn hệ H sẽ bao gồm những người mắc bệnh mắc NSCLC không rất lớn có bệnh PD-L1 chưa điều trị, chưa di căn, cõi dương trần; và nhóm thuần tập tôi sẽ bao gồm tất cả những người dân bị NSCLC vảy có bệnh PD-L1 dương thế chưa chữa bệnh, chưa chữa bệnh.

Để đủ điều kiện kèm theo đăng ký, người bệnh phải từ 18 tuổi trở lên trên, có các khối u rắn bắt buộc cắt bỏ tiến triển hoặc di căn về mặt mô học hoặc tế bào học, bối cảnh hoạt động ECOG là 0 hoặc 1 và kỹ năng bộ phận có thể chấp nhận được. chi tiết, khái niệm thuần tập E, bệnh nhân quan trọng mắc bệnh khó tính bạch kim, cũng như trước đó họ bắt buộc tiếp xúc với nhân tố PD-1 / PD-L1.

những người dấn mình vào được tiêm tislelizumab tiêm tĩnh mạch với liều 200 mg mỗi 3 tuần cộng với sitravatinib đường uống với liều 120 mg hàng ngày một lần. điều trị được sử dụng cho tới khi bệnh tiến triển, độc tính không dung nạp được, tử vong, rút lại sự gật đầu hoặc xong nghiên cứu.

Điểm cuối chính là an toàn và khả năng tiêu thụ, trong những lúc vận động chống khối u nhập vai trò là vấn đề cuối phụ. Các kim chỉ nam khảo sát khác bao gồm dược động học công thêm sinh miễn kháng, các dấu ấn sinh học dược lực học khả năng, và phân tích hồi cứu về biểu hiện PD-L1.

Tính đến lúc cắt data vào ngày 13 tháng 10 năm 2020, có cục bộ 60 người bệnh được ghi danh vào nhóm E của demo; Một trong những người mắc bệnh này, 13 người vẫn ở trên doublet. Thời gian quan sát và theo dõi trung bình ở nhóm dân số đó là 6,0 tháng (khoảng 0,2-23,4).

giới hạn tuổi bình quân là 64 tuổi (độ rộng, 26-80), đa số (80%) là người Da trắng và 57% có hoàn cảnh chuyển động ECOG là 1. 73% người bị bệnh có khối u chính phía bên trong nang trứng, trong khi 12% có nó trong đường ống dẫn trứng, 8% trong phúc mạc và 7% ở một Quanh Vùng khác. phần nhiều (95%) người bệnh có mô học huyết thanh, trong khi số còn lại bị bệnh niêm mạc (2%), nội mạc tử cung (2%), hoặc bệnh các tế bào trong (2%).

ngoại giả, số trung vị của không ít phác đồ trước kia là 4 (độ rộng, 1-11). Loại giải pháp body trước đây là di căn ở 83% bệnh nhân, bổ sung ở 67%, bổ trợ mới ở 35%, tiến triển tại chỗ ở 18%, và di căn và hiện đại tại chỗ ở 10%. Ba mươi lăm xác suất người mắc bệnh hồi đó đã nhận được bevacizumab.

Về biểu hiện PD-L1 lúc lúc đầu, 33% người bị bệnh có triệu chứng các cấu trúc tế bào khối u từ là một% trở lên, 48% có biến chứng dưới 1% và 19% không có báo cáo đó. triệu chứng các tế bào miễn kháng PD-L1 là 10% trở lên ở 43% bệnh nhân và dưới 10% ở 38%; 19% người bệnh không còn sẵn đánh tiếng đó

data bổ sung cập nhật cho là các bình luận rất có khả năng để so sánh được trên mọi các phân nhóm được so với. “mặc dù, những người mắc bệnh nhận được Ngoài ra 4 dòng biện pháp thấy tỷ lệ phân phối ít hơn so với người đã nhận ngắn hơn 3 dòng chữa bệnh năm trước,” Goh lưu ý. “Cỡ mẫu đụng hàng trong mỗi nhóm có khả năng là một trong chi tiết gây nhiễu.”

ở những bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 của tế bào khối u từ là một% trở lên (PD-L1 cao), PFS trung bình là 4,1 tháng đối chiếu 4,2 tháng ở người có triệu chứng các cấu trúc tế bào khối u dưới 1% (PD-L1 thấp). Hệ điều hành bình quân trong nhóm PD-L1 cao và thấp thứu tự là 14,6 tháng và 11,8 tháng. Goh cho biết: “không có sự so sánh đáng chú ý nào giữa hai nhóm, nhưng con số khá nhỏ và việc theo dõi và quan sát chưa chín muồi.

Các bắt gặp tương tự cũng được thấy ở những bệnh nhân có triệu chứng các tế bào miễn kháng PD-L1 là 1% trở lên trên (PD-L1 cao) và những người có biểu hiện các tế bào miễn dịch dưới 1% (PD-L1 thấp), với PFS trung bình là 4,1 tháng và 4,2 tháng, khớp ứng. bộ máy bình quân ở nhóm PD-L1-cao là 14,6 tháng so với 6,9 tháng ở nhóm PD-L1-thấp.

“Mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 và hiệu quả lâm sàng ít rõ ràng hơn do kích thước mẫu nhỏ trong mỗi phân nhóm,” Goh lưu ý. “mặc dù, có định hướng hướng tới một Hệ điều hành dài hơn ở các bệnh nhân có triệu chứng các tế bào miễn dịch PD-L1 trên 10%. bắt buộc phải thăm dò thêm trong các chạy thử trong tương lai để loại bỏ nhóm này. "

Ngoài ra, dấu ấn sinh vật học dược lực học VEGF chemokine huyết thanh IP-10 tăng lên sau này chữa bệnh. sau khi điều trị, sự gia tăng VEGF ở chu kỳ luân hồi 2 ngày một và chu kỳ 3 ngày một cũng được nhìn, xác thực các đặc tính kháng nguyên của sitravatinib, Goh giải nghĩa. Mức IP-10, có liên quan đến sự việc tải tế bào miễn dịch đến các chỗ đứng viêm và làm trung gian sự thoái triển của khối u, cũng được phát hiện là tăng khi đã điều trị bằng doublet.

tuy vậy, cả hai dấu ấn sinh vật học đều không cho thấy bất kể liên hệ nào với mẫn cảm lâm sàng.

97% người bị bệnh đã đi qua thấp nhất 1 công dụng ngoại ý cấp cứu khi điều trị (TEAE) với tislelizumab / sitravatinib và 68% báo cáo giải trình chức năng ở mức độ 3 trở lên trên về chừng độ rất lớn. Bảy mươi phần trăm người mắc bệnh có TEAE cực kỳ nghiêm trọng với doublet.

Dường như, 4 bệnh nhân mắc phải bối cảnh TEAE kéo theo chết choc; trong số ấy có 2 trường hợp khó thở, suy hô hấp và bế tắc đường ruột ác tính, theo Goh. tuy vậy, không còn công dụng nào trong số này được xác minh là có ảnh hưởng liên quan đến điều trị nghiên cứu và điều tra.

Mười lăm xác suất người bệnh đi qua TEAE kéo đến việc ngừng áp dụng tislelizumab, 12% trong những số ấy có tương quan đến thuốc, trong khi 23% giải trình độc tính kéo theo ngừng áp dụng sitravatinib, 20% trong những số ấy có ảnh hưởng liên quan đến chữa trị.

thời khắc chữa trị trung bình với tislelizumab là 18 tuần (phạm vi, 3-103), trong khi đó là 15 tuần (độ rộng, 3-103) với sitravatinib. Cường độ liều trung bình với tislelizumab và sitravatinib theo thứ tự là 94% và 69%. Bốn mươi ba xác suất người bệnh bị hoãn liều tislelizumab, trong khi 2% nên gián đoạn liều. Tám mươi ba phần trăm người bệnh yêu cầu ngắt liều sitravatinib và 50% cần giảm liều.

AE liên tiếp được báo cáo giải trình nhất ở bất cứ cấp độ nào với bệnh nhân đôi là đi tả (67%), tiếp theo là buồn mửa (57%), mệt mỏi (48%) và tăng cao huyết áp (40%). Các công dụng cấp 3 hoặc cao hơn nữa được báo cáo tầm thường nhất là huyết áp tăng cao và sôi bụng và những độc tính này theo thứ tự xảy ra ở 18% và 12% người bị bệnh.